АННОТАЦИЯ. Проведено наблюдение за 288 больными с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, начавшими ВААРТ и противотуберкулезную терапию. Установлено, что развитие воспалительного синдрома восстановления иммунитета  произошло у 17,0% больных, имевших до начала ВААРТ выраженную иммуносупрессию. Выявлены различные типы развития туберкулез-ассоциированного синдрома, развитие которых зависит от исходного уровня CD4-лимфоцитов и уровня вирусной нагрузки. Установлено, что воспалительный синдром восстановления иммунитета развивается и у больных с лекарственной устойчивостью МБТ, провести дифференциальную диагностику развития IRIS  от прогрессирования лекарственной устойчивости МБТ у которых возможно с помощью преднизолонового теста.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, туберкулез, воспалительный синдром восстановления иммунитета, IRIS, преднизолон.

ВВЕДЕНИЕ: ВИЧ-инфекция уже в течение 30 лет является актуальнейшей проблемой современного здравоохранения. Несмотря на энергичные мероприятия, проводимые мировым сообществом, Всемирной Организацией Здравоохранения страны Африки, Юго-восточной Азии и Восточной Европы остаются под бременем этого заболевания. Важной проблемой современного здравоохранения является и туберкулез, неблагоприятная эпидемическая обстановка по которому отмечается в тех же регионах. В странах с широким распространением ВИЧ-инфекции отмечено повышение уровня заболеваемости туберкулезом. Уже к концу 2000 года из 11 миллионов людей с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза, 8 миллионов (более 70%) проживали в странах Африки южнее Сахары [1,2].

Появившаяся в 1987 году анитретровирусная терапия позволила более оптимистично взглянуть на проблему ВИЧ-инфекции и перевести ее из неизлечимых, смертельных заболеваний в разряд хронических контролируемых инфекций. Широкое применение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) привело к ограничению распространения этого заболевания и снижению регистрации  многих оппортунистических инфекций.  Вместе с тем, начало применения ВААРТ привело и многим проблемам, связанным с ее побочными эффектами. Важной проблемой является липодистрофический синдром, митохондриальная токсичность. С первых лет применения у пациентов антиретровирусных препаратов было отмечено обострение или появление новых случаев оппортунистических инфекций, которые развивались у больных с быстрым повышением уровня CD4-лимфоцитов и значительным снижением уровня вирусной нагрузки. Данный синдром был назван воспалительный синдром восстановления иммунитета (Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS).

Впервые IRIS был  описан французскими авторами в 1992 году [3]. В этом исследовании у 42 % пациентов, имевших анергию к туберкулину до начала терапии азидотимидином, на фоне лечения регистрировалось появление положительной реакции Манту. У пяти пациентов имели место проявления острого заболевания, обусловленного Mycobacterium avium complex-инфекцией, лимфаденопатией, и лихорадкой  после 1-2 недель терапии АРВТ. При биопсии лимфатических узлов было выявлено гранулематозное воспаление, обусловленное M. avium-complex инфекцией. Первоначально эти реакции были названы «нападением ВААРТ». Авторы выдвигали гипотезу о том, что до начала ВААРТ эти пациенты имели субклиническую форму M. avium-complex инфекции, манифестация которой была обусловлена иммуновосстановительными эффектами антиретровирусной терапии.     

Механизм развития IRIS до настоящего времени до конца не ясен. Основной концепцией является количественное и качественное восстановление патоген-специфического иммунного ответа против возбудителей оппортунистических инфекций [4]. Механизм же его реализации остается неустановленным. Так, A. Bourgarit с соавт. (2006) [5] предлагается концепция быстрого повышения уровня туберкулин-специфического Тh1 ответа в начале ВААРТ с развитием гипериммунной реакции на микобактерии. В начале лечения ВААРТ у пациентов с сочетанной инфекцией туберкулез и ВИЧ резко повышается уровень МБТ-специфичных  T-хелперов 1 типа, продуцирующих g-интерферон. В период развития синдрома иммунной реактивации наблюдается пик туберкулин-специфичных Tх-1 цитокинов (ИЛ2, ИЛ 12, ИФНg). При этом уровень  цитокинов Т-хелперов 2 типа остается прежним. Кроме этого, наблюдается повышение уровня неспецифических цитокинов (ФНОa, ИЛ6, ИЛ10).

Одной из наиболее частых инфекций, реализующихся в ходе развития IRIS, является туберкулез. В 2006 году достигнут консенсус по формулировке случая воспалительного синдрома восстановления иммунитета с проявлением туберкулеза. В соответствии с консенсусом постановка диагноза туберкулез-ассоциированного синдрома восстановления иммунитета основывается на данных о наличии туберкулеза и получении положительной клинической динамики на фоне проведения противотуберкулезной терапии до начала применения ВААРТ. Средний срок развития IRIS составляет 3-6 месяцев от начала ВААРТ. Клинические проявления состоят в ухудшении общего состояния, проявление или прогрессирования локальной симптоматики обострения туберкулезного процесса, подтвержденные инструментально и лабораторно [6].

 Важным аспектом данного консенсуса является наличие критериев исключения, при наличии которых диагноз синдром восстановления иммунитета не может быть выставлен. Одним из таких исключений является наличие лекарственной устойчивости МБТ у больного сочетанной инфекцией. Вместе с тем, лекарственная устойчивость МБТ широко распространена повсеместно и с высокой частотой регистрируется у больных сочетанной инфекцией.

Цель работы: Провести анализ проявлений воспалительного синдрома восстановления иммунитета, ассоциированного с туберкулезом .

Материалы и методы: Проведено проспективное наблюдение за 288 больными с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции, проходившими лечение в специализированном отделении Городской туберкулезной больницы №2 Санкт-Петербурга в период с 2005 по 2010 годы. В период проведения противотуберкулезной терапии больным была начата антиретровирусная терапия.

Клинические проявления воспалительного синдрома восстановления иммунитета были зарегистрированы у 17,0% (49 из 288) больных, получавших ВААРТ, составивших основную группу наблюдения (группа IRIS(+)). Больные, у которых не было выявлено признаков развития IRIS (239 из 288) составили группу сравнения (IRIS (-)).

 Средний срок развития синдрома восстановления иммунитета составил 42,4±6,4 дней (5 – 210 дней).

Синдром восстановления иммунитета имел три патогенетических варианта развития: только обострение туберкулеза в зоне уже имевшегося специфического процесса как легочной, так и внелегочной локализации, зарегистрированное у 40,8% (20) больных, и генерализация туберкулеза – у 46,9% (23) больных. У 12,2% (6) больных отмечали развитие других оппортунистических инфекций: в трех случаях имело развитие herpes zoster, по одному случаю токсоплазмозного менигоэнцефалита, цитомегаловирусного менингоэнцефалита  и развитие неспецифической пневмонии без обострения туберкулезного процесса.

Клинические проявления синдрома иммунной реактивации заключались в появлении лихорадки у 100% (49), кашля у 53,1% (26) увеличения лимфатических периферических узлов у 65,3% (32) больных.

Рентгенологический контроль органов грудной клетки у 28 больных с IRIS(+) позволил установить локальные изменения.  Так, у 57,1% (16 из 28) больных в период развития синдрома регистрировали нарастание перифокальных изменений вокруг уже имевшихся зон воспаления, а у 42,9% (12) больных отметили вовлечение в воспалительный процесс новых участков легочной ткани.

Средний срок от начала противотуберкулезной терапии до присоединения ВААРТ в группе больных  IRIS (+) составил 79,2±8,1 дней, в группе больных без развития синдрома иммунной реактивации (IRIS (-)) составил 69,6±9,5 дней, достоверно не отличаясь (p<0,05).

До начала ВААРТ уровень CD4-лимфоцитов у больных IRIS(+) был достоверно ниже (79,3±8,8 кл/мкл), чем в группе больных с IRIS(-) (124,4±6,7 кл/мкл) (р=0,004) (рис. 1). Установлена отрицательная корреляция между начальным уровнем CD4-лимфоцитов и развитием синдрома иммунной реактивации (p = - 0,172). К концу второй недели ВААРТ прирост уровня CD4-лимфоцитов был достоверным как в IRIS(+), как и в IRIS(-) (p<0,001), однако у больных IRIS(+) прирост был более значимым и составил 137,3 кл/мкл, тогда как в группе IRIS(-) он равнялся только 93,9 кл/мкл.

Рис.1 Средний уровень CD4-лимфоцитов у больных в подгруппе IRIS (+) и IRIS (-) на фоне проведения ВААРТ (кл/мкл).

Среднее число копий ПЦР ВИЧ в крови до начала ВААРТ в подгруппе IRIS (+) и подгруппе IRIS (-) составил соответственно 1051388,7±140472,6 копий/мкл и 940518,7±131788,0 копий/мкл. Выявлена слабая положительная  корреляция между начальным уровнем вирусной нагрузки и развитием синдрома иммунной реактивации (r=0,132, p<0,05).

К концу первого месяца лечения средний уровень вирусной нагрузки достоверно (p<0,005) снизился как в группе IRIS(+), так и в группе IRIS(-), достигнув соответственно 7082,4±1611,7 кл/мкл и 88287,0±70230,3 кл/мкл. При этом количество копий ВИЧ в крови у больных группы IRIS(+) был достоверно ниже, чем в группе IRIS(-) (р<0,001).

У больных с генерализованными формами туберкулеза синдром восстановления иммунитета регистрировали в 21,3% (32 больных) случаев, тогда как у больных с изолированным легочным туберкулезным процессом он встречался в 1,9 раз реже (12,3% – 17 больных). При проведении корреляционного анализа между наличием IRIS и внелегочных локализаций туберкулеза выявлена связь между этими двумя показателями(r=0,148, p<0,05). Отношение шансов развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета для больных с генерализованным туберкулезом по сравнению с больными с изолированным легочным процессом составил 2,4 (95% доверительный интервал 1,2 –  4,7). 

При анализе среднего уровня CD4-лимфоцитов до начала ВААРТ у больных с развившемся в последствии синдромом иммунной реактивации с различным типом проявлений (локальный или генерализованный) достоверных различий не было обнаружено (69,8±11,6 кл/мкл у больных с обострением в зоне бывшего туберкулезного процесса, 88,8±14,5 кл/мкл у больных с генерализацией и 71,5±24,5 кл/мкл у больных с развитием оппортунистических инфекций).

Отмечено, что к моменту развития синдрома восстановления иммунитета у больных с генерализацией туберкулезного процесса средний уровень CD4-лимфоцитов был достоверно выше (р<0,05) чем у больных с IRIS, протекавшим в виде обострения воспаления в ранее определенных зонах поражения (соответственно 253,9±48,5 и 183,1±39,4 кл/мкл).

У больных с развитием генерализации туберкулеза на фоне восстановления иммунитета летальность была в шесть раз выше, чем у больных с обострением туберкулеза в ранее определенных очагах поражения (соответственно 30,4% и 5,0%). Клиническое улучшение после окончания основного курса лечения было выше в подгруппе IRIS(+) без генерализации по сравнению с подгруппой IRIS(+) с генерализацией туберкулезного процесса (соответственно 60,9% и 90,0%).

У 68,2% (15 из 22) больных с бактериологически подтвержденным туберкулезом клинические проявления синдрома иммунной реактивации были выявлены у больных с лекарственной устойчивостью МБТ, в том числе в 50,0% случаях регистрировали множественную лекарственную устойчивость МБТ, в одном случае была зарегистрирована широкая лекарственная устойчивость МБТ. Важно отметить, что синдром иммунной реактивации чаще протекал у больных с генерализацией туберкулезного процесса при наличии лекарственной устойчивости МБТ, чем при лекарственной чувствительности МБТ (53,3% против 33,3%). Таким образом, лекарственная устойчивость МБТ к ПТП является фактором риска развития генерализации туберкулеза при возникновении IRIS у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

В соответствии с критериями постановки диагноза синдрома восстановления иммунитета наличие лекарственной устойчивости МБТ является критерием исключения. Однако при проведении ретроспективного анализа установлено, что у всех больных (как с наличием лекарственной устойчивости, так и с лекарственной чувствительностью МБТ) к моменту начала ВААРТ было получено улучшение состояния с регрессией симптомов интоксикации на фоне проводимой противотуберкулезной терапии. На фоне проведения стандартной схемы терапии гипериммунной реакции при развитии IRIS (применение преднизолона в дозе 0,5 мг/кг) в течение 7,5±0,4 дней удалось получить полную регрессию клинических проявлений обострения туберкулезного процесса без проведения коррекции противотуберкулезной терапии, что было бы невозможно при прогрессировании туберкулеза, обусловленном лекарственной устойчивостью МБТ. При последующем наблюдении за больными ни в одном случае положительного ответа на преднизолонотерапию не отмечалось дальнейшего прогрессирования туберкулезного процесса. Таким образом, наличие лекарственной устойчивости МБТ не должно являться критерием исключения синдрома иммунной реактивации. Применение преднизолона у больных с подозрением на развитие воспалительного синдрома восстановления иммунитета имеет не только лечебный, но и дифференциально-диагностический эффект.

Заключение и выводы:

Воспалительный синдром восстановления иммунитета развивается у больных, начинающих ВААРТ и вариант его развития зависит от исходного уровня CD4-лимфоцитов и вирусной нагрузки. Развитие воспалительного синдрома восстановления иммунитета в виде генерализации туберкулезного процесса прогностически более неблагоприятно.

Наличие лекарственной устойчивости МБТ не должно являться критерием исключения диагноза IRIS. Для проведения дифференциальной диагностики  возможно применение преднизолонового теста.

Список литературы

1.WHO REPORT 2008 Global Tuberculosis Control SURVEILLANCE, PLANNING, FINANCING

2. World Health Organization (2002b) World Health Report: Reducing Risks, Promoting Healthy Life. WHO, Geneva.

3. French MA, Mallal SA, Dawkins RL. Zidovudine-induced restoration of cell-mediated immunity to mycobacterium in immunodeficient HIV-infected patients.  // AIDS. – 1992. – Vol. 6. – P.1293-1297.

4. Бартлетт Дж. Галлант Дж. Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 2009-2010. – М.: Р. Валент. – 2010.

5. Bourgarit A, Carcelain G, Martinez V, Lascoux C, Delcey V, Gicquel B, Vicaut E, Lagrange PH, Sereni D, Autran B.Explosion of tuberculin-specific Th1-responses induces immune restoration syndrome in tuberculosis and HIV co-infected patients. // AIDS. – 2006. – Vol. 20. – P.1-7.

6. Meintjes G., Lawn S., Scano F., Maartens G.  at al. Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: case definitions for use in resource-limited settings  // Lancet Infect. Dis. – 2008. – Vol. 8. – P.516-523.