Бактериовыделение и лекарственная устойчивость

Лекарственная устойчивость МБТ при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных в Санкт-Петербурге

Пантелеев А.М., Иванов А.К., Пантелеева О.В., Нечаев В.В.

СПб Государственная Медицинская Академия им. И. И. Мечникова

СПб Городская туберкулезная больница№2

Проблема туберкулеза остается актуальной во всем мире. При этом увеличение доли больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией оказывает существенное влияние на неблагоприятную эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу. Распространенность ВИЧ-инфекции среди больных туберкулезом  в мире составляет 7,7%.  По данным ВОЗ в 2006г на планете имелось уже около полумиллиона случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза, составляя 5,3% всех случаев туберкулеза.  Только за 2006 год выявлено более 23 тысяч новых случаев с множественной лекарственной устойчивостью. Российская Федерация занимает одну из лидирующих позиций по туберкулезу с МЛУ. (1)

Вопрос о влиянии ВИЧ-инфекции на развитие лекарственно-устойчивого туберкулеза остается открытым. Так, некоторые авторы указывают на высокую корреляцию между МЛУ МБТ и ВИЧ-инфекцией у больных с сочетанной патологией (2).

Большинство зарубежных авторов указывают на низкую частоту бактериовыделения при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных (до 8,5%), объясняя это малой наклонностью к формированию полостей распада (3,4). При этом высказывается мнение, что микроскопия мокроты является нечувствительным методом в диагностике туберкулеза у ВИЧ-инфицированных (5).

Целью настоящего исследования является выявление частоты  бактериовыделения у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции, а также определение спектра лекарственной устойчивости МБТ у таких больных.

Материалы и методы: Проведен ретро - и проспективный анализ результатов бактериологического обследования 1085 больных туберкулезом и ВИЧ, проходивших лечение в специализированном отделении городской туберкулезной больницы №2 Санкт-Петербурга в период с 2001 по 2008 годы.

В исследуемой группе мужчины составляли большинство (78,0% - 846 больных) из обследованных лиц. Преобладали пациенты молодого возраста. Более половины больных имели тюремный анамнез (51,% - 550). Обращает на себя внимание, что только 3% имели высшее образование. Постоянную работу имели только 19,5% больных. Почти у половины (46,0%) больных имело место злоупотребление алкоголем. По данным анамнеза 81,9% больных исследуемой группы употребляли наркотики внутривенно. У 54,9% больных наркологической ремиссии в ходе лечения не отмечалось.

Установлено, что контакт с больными туберкулезом регистрировался у 55,6% больных. При этом наиболее часто он имел место в местах лишения свободы (84,4%). Обращает на себя внимание, что семейные контакты  с туберкулезными больными регистрировали у 10,4% больных, о периодических контактах с больными туберкулезом сообщили 3,6% больных.

Структура форм туберкулеза у инфицированных ВИЧ имела особенности. Так, внелегочные и генерализованные формы туберкулеза регистрировали у 34,8% больных, что значительно чаще, чем у ВИЧ-негативных больных туберкулезом. Структура туберкулеза органов дыхания также имела значительные отличия: инфильтративный и диссеминированный туберкулез легких регистрировался с равной частотой (32,7% и 32,6% соответственно), туберкулез внутригрудных лимфоузлов регистрировали в 21,4% случаев, тогда, как фиброзно-кавернозный туберкулез имели только 6,9% больных.

Бактериовыделение выявлено у 65,3% (709 из 1085 больных исследуемой группы), составивших основную группу (ОГ) наблюдения настоящего исследования. Так, только методом микроскопии кислотоустойчивые бактерии найдены почти у 1/3  больных ОГ (27,4% - 194), только культуральным методом - у 19,2% (136 больных ОГ). Бактериовыделение обоими методами регистрировали у 53,5%  (379 больных).  Важно отметить, что у 90,0% больных ОГ бактериовыделение было обнаружено уже при первом исследовании мокроты.

Анализ частоты бактериовыделения в зависимости от уровня CD4 выявил определенные закономерности (рис.1). Так, у больных с уровнем CD4 более 500 кл/мкл бактериовыделение регистрировали в 65,0% случаев. По мере снижения уровня CD4 частота регистрации микобактерий достоверно повышалась, составляя при уровне CD4 51-100 кл/мкл 70,0%, а у больных с наиболее выраженным снижением показателей иммунной системы (СD4 менее 50 кл/мкл) бактериовыделение регистрировалось наиболее часто (72,8%).

Важно отметить, что у больных с бактериовыделением в мокроте деструктивные изменения в легочной ткани находили только в 71,6% случаев. У 25,3% больных с бактериовыделением без наличия деструктивных изменений в легочной ткани регистрировали специфические изменения бронхов, в том числе у 1/3 из них были обнаружены бронхонодулярные свищи.

У 7,8%  больных ОГ (55 человек) кислотоустойчивые бактерии (КУБ) были выделены одновременно из нескольких систем органов. Так, у 48 больных регистрировали одновременно два источника бактериовыделения, у  семи больных - одновременно три.

Наиболее часто КУБ регистрировали при микроскопии мокроты (93,7%). В анализах мочи КУБ были выявлены у 5,7% больных ОГ. В отделяемом из свищей периферических лимфоузлов микобактерии были обнаружены у 1,6% больных. Важно отметить, что в двух случаях источником бактериовыделения было специфическое поражение кожи, в одном случае - туберкулез миндалин.

У больных с регистрацией бактериовыделения только в мокроте средний уровень CD4 был достоверно  выше (р<0,01), чем у больных с внелегочными источниками бактериовыделения (347,25±15,3 и 172,46±24,3 кл/мкл соответственно), что закономерно отражает высокую наклонность к генерализации туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

При анализе находок МБТ по отдельным локализациям туберкулеза необходимо отметить, что обнаружение микобактерий у больных генерализованным туберкулезом встречалось с высокой частотой. Так, в ликворе МБТ были обнаружены у 22,1% из 131 больных туберкулезным менингитом, микобактериурия регистрировалась у 48,2% больных с туберкулезом мочевыделительной системы. У больных с выпотом в плевральной полости МБТ были обнаружены в 11,1% случаев. При туберкулезе периферических лимфоузлов микобактерии находили в 22,9% случаев.

Выделение микобактерий туберкулеза было подтверждено методом посева у 72,6% больных ОГ.  Установлено, что лекарственно-чувствительные штаммы были выделены только у 22,2%. Лекарственная устойчивость была определена у 77,8% больных. Распределение больных с первичной и вторичной лекарственной устойчивостью было примерно одинаковым, составляя 51,4% и 48,6% из группы пациентов с ЛУ соответственно.

Необходимо отметить, что бактериологически верифицированные случаи атипичного микобактериоза в исследуемой группе встречались крайне редко - только в 1,3% (семь случаев) от числа больных с положительными результатами бактериологического исследования.  Наши данные отличаются от результатов работ зарубежных авторов, указывающих на высокую частоту атипичного микобактериоза у ВИЧ-инфицированных, достигавшую от 17,9%  до  40.9% (6,7).

При проспективном наблюдении за 152 больными с бактериологически подтвержденным выделением МБТ установлено, что у 48,7% (74 больных) из них имело место нарастание степени лекарственной устойчивости (амплификация) МБТ. У 36,5% (27 из 74) из них регистрировали амплификацию из первично - чувствительных штаммов МБТ. Средний срок от последнего результата с лекарственно-чувствительным штаммом МБТ до выявления лекарственно - устойчивого штамма составил 10,5 месяцев. Одной из важнейших причин амплификации в большинстве случаев являлось уклонение больных от лечения, прерывистое лечение короткими курсами (95,6% больных данной подгруппы выписывались из стационара досрочно за нарушения режима).

Проведена оценка степени лекарственной устойчивости по отдельным противотуберкулезным препаратам (рис. 2). Наибольшая устойчивость наблюдалась к стрептомицину, изониазиду и рифампицину. Следует отметить, что к рифампицину и стрептомицину более, чем в 50% случаев отмечалась высокая степень устойчивости, что практически исключает эффективное применение этих препаратов как в лечении, так и в схемах профилактики туберкулеза. Наиболее эффективными препаратами с наименьшей степенью резистентности остаются офлоксацин, этамбутол, канамицин.

Распределение больных по количеству препаратов с лекарственной устойчивостью выглядело следующим образом: монорезистентность регистрировали только у  9,1% больных, устойчивость к двум ПТП наблюдали у  13,7%. Резистентность к трем наблюдалась с наибольшей частотой - 28,6%. Устойчивость к четырем противотуберкулезным препаратам была у 24,2%, к пяти - 22,8% больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом. Особое внимание обращает на себя тот факт, что у 1,6% больных имелась абсолютная лекарственная устойчивость ко всем шести определяемым ПТП.

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) регистрировалась у 56,1% больных с бактериологически подтвержденным туберкулезом. Частота МЛУ достоверно коррелировала  с пребыванием больных в местах лишения свободы (р<0.05). При этом у больных с вторичной лекарственной устойчивостью МЛУ закономерно регистрировалась чаще, чем при первичной ЛУ МБТ (82,1% и 62,5% соответственно).

Важно отметить, что у 8,1% больных (10 пациентов из числа больных с полным спектром исследуемой чувствительности) имела место супер-лекарственная устойчивость (устойчивость к изониазиду, рифампицину, канамицину и офлоксацину - XDR).

Не наблюдалось корреляции между частотой лекарственной устойчивости МБТ и степенью иммуносупрессии. Также мы не обнаружили зависимости частоты генерализации туберкулеза от наличия лекарственной устойчивости МБТ.

У больных сочетанной инфекцией достоверно повышался риск летального исхода при наличии лекарственной устойчивости МБТ (p<0.01). У больных с МЛУ МБТ уровень летальности был 63,2%, тогда, как у больных, выделявших лекарственно-чувствительные МБТ, он был достоверно ниже и составлял 27,2%. Также имелась прямая зависимость частоты летального исхода от количества противотуберкулезных препаратов, к которым имела место устойчивость МБТ. У больных с устойчивостью только к одному противотуберкулезному препарату частота летального исхода составила 27,3%, при устойчивости к двум она повысилась в два раза, составив 54,0%. У больных с устойчивостью к пяти ПТП частота летального исхода была максимальной, регистрировалась в 68,7% случаев.

Заключение:

У больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией по мере прогрессирования иммунодефицита не происходит снижения частоты бактериовыделения. Поиск микобактерий туберкулеза у ВИЧ-инфицированного с подозрением на туберкулез остается эффективным методом диагностики на всех стадиях ВИЧ-инфекции. При этом его  необходимо проводить не только в мокроте, но и в других биологических средах.

Лекарственная устойчивость МБТ является одной из основных проблем лечения больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции, влияющей на эффективность и существенно увеличивающей летальность в этой группе пациентов. Применение противотуберкулезных препаратов первого ряда ограничено как в лечении, так и при профилактике в связи с высокой частотой лекарственной устойчивости.

С учетом эпидемической опасности, наличия бактериовыделения уже на начальном этапе развития болезни, такие больные не должны госпитализироваться в стационары и отделения, занимающиеся диагностикой и лечением больных с ВИЧ-инфекцией, так как невозможно сохранить строгую изоляцию больных с сочетанной патологией в течение длительного срока проведения противотуберкулезной терапии. При значительном распространении сочетанной патологии в регионе в связи с асоциальным поведением больных, их низкой приверженностью к терапии, высокой степенью первичной лекарственной устойчивости МБТ данные больные должны проходить лечение в специализированных противотуберкулезных учреждениях при совместной курации фтизиатров и инфекционистов.

Рисунок 1.  Зависимость частоты бактериовыделения от уровня CD4

Рисунок 2. Распределение больных с ЛУ  по степени лекарственной устойчивости МБТ

Литература:

1. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing: WHO report 2008. «WHO/HTM/TB/2008.393».
2. Yoshiyama T, Supawitkul S, Kunyanone N, at all. Prevalence of drug-resistant tuberculosis in an HIV endemic area in northern Thailand. // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. — 2001. — Vol. 5 № 1. — p. 32 — 39.
3. Ngowi BJ, Mfinanga SG, Bruun JN, Morkve O. Pulmonary tuberculosis among people living with HIV/AIDS attending care and treatment in rural northern Tanzania. // BMC Public Health. — 2008. — Vol. 30, № 8. — p. 341.
4. Туберкулез/ВИЧ. Клиническое руководство. Под редакцией Э. Д. Харрис, Д. Махер, С Грэхэм. ВОЗ. — 2006г. — С. 38.
5. Sharma SK, Mohan A, Kadhiravan T. HIV-TB co-infection: epidemiology, diagnosis & management. // Indian J. Med. Res. — 2005. — Vol. 121, № 4. — p. 550-567.
6. Dhungana GP, Ghimire P, Sharma S, Rijal BP. Tuberculosis co-infection in HIV infected persons of Kathmandu. // Nepal.Med. Coll. J. — 2008. — Vol. 10, № 2. — p. 96-99.
7. Gordin FM, Cohn DL, Sullam PM at all. Early manifestations of disseminated Mycobacterium avium complex disease: a prospective evaluation. // J. Infect. Dis. — 1997. — Vol. 176. — p. 126.

Резюме:

Авторы: Пантелеев А.М., Иванов А.К., Пантелеева О.В., Нечаев В.В.

Название: Лекарственная устойчивость МБТ при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных в Санкт-Петербурге

В работе проведен анализ 1085 случаев сочетанной инфекции туберкулез и ВИЧ. Установлено, что частота выделения микобактерий туберкулеза у ВИЧ-инфицированных не снижается по мере прогрессирования иммунодефицита. У больных со сниженным иммунным статусом регистрируется бактериовыделение одновременно из нескольких систем органов. Множественная лекарственная устойчивость регистрировалась у 56,1% больных с бактериологически подтвержденным туберкулезом.

Ключевые слова: туберкулез, бактериовыделение, лекарственная устойчивость, ВИЧ-инфекция, CD4+, ВААРТ

Контактная информация: Пантелеев Александр Михайлович, к.м.н. заведующий отделением туберкулеза у ВИЧ-инфицированных городской туберкулезной больницы №2 Санкт-Петербурга.

Тел. 290-91-85, 293-54-22.

Эл. почта:  panteleevdoc@yandex.ru