АННТОАЦИЯ: Проведен анализ применения преднизолона у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Группу наблюдения составили 116 человек, разделенных на две равные группы: по 58 больных получавших и не получавших преднизолон в комплексном лечении туберкулеза. Сроки прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада у больных, получавших преднизолон,  были более короткими, чем у пациентов, принимавших только противотуберкулезную терапию. Динамика регрессии воспалительных изменений в легочной ткани была более быстрой у больных на фоне применения преднизолона. Повышения уровня вирусной нагрузки ВИЧ в крови и снижения CD4-лимфоцитов после курса преднизолонотерапии отмечено не было. Преднизолон рекомендован в комплексном лечении  туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ВИЧ-инфекция, туберкулез, преднизолон.

ВВЕДЕНИЕ ВИЧ инфекция является актуальной проблемой современного здравоохранения во всем мире.При этом туберкулез является ведущей инфекционной патологией у больных с ВИЧинфекцией [1, 2, 3]. Многими исследователями показаны низкие результаты лечения туберкулеза у больных с ВИЧ инфекцией [4, 5]. Вопросы патогенетического лечения туберкулеза у больных с ВИЧинфекцией остаются неясными. В течение многих лет глюкокортикоидная терапия является эффективным методом патогенетического лечения при туберкулезе [6]. Преднизолон является мощным противовоспалительным препаратом, особенно активно влияющим на экссудативный компонент воспаления. Глюкокортикоидные гормоны оказывают влияние на воспалительные процессы путем ингибирования провоспалительных цитокинов, синтетазы оксида азота (NO) (известно, что NO стимулирует пролиферацию Tхелперов 2го типа и повышает проницаемость сосудистой стенки), циклооксигеназы (ЦО2), которая участвует в образовании простагландинов, фосфолипазы А2, катализирующей синтез арахидоновой кислоты [7].
Во многих европейских исследованиях отмечается, что положительный эффект применения преднизолона при лечении туберкулеза остается под вопросом. K. Prasad с соавт. [8] прямо указывают, что положительные моменты применения преднизолона не перекрывают риск побочных эффектов у больных с ВИЧинфекцией и туберкулезом и нарушают функцию иммунитета. Высказываются опасения, что применение кортикостероидов в течение двух недель и более может привести к прогрессированию иммунодефицита и развитию других тяжелых вторичных заболеваний [9]. Тем не менее, большинство исследователей считают, что требуется дополни тельное обоснование для применения кортикостероидов для лечения туберкулезного менингита у больных с ВИЧинфекцией.

Цель работы: оценить эффективность и безопасность применения преднизолона при лечении туберкулеза у больных с ВИЧинфекцией.
Материалы и методы исследования. В период 2009–2011 гг. в специализированном отделении туберкулеза и ВИЧинфекции Городской туберкулезной больницы № 2 СанктПетербурга проведенопроспективное исследование. Курс преднизолона  проведен 58 больным с ВИЧинфекцией и впервые выявленным туберкулезом, составившим основную группу наблюдения (ОГ). В группе преобладали мужчины (46 больных — 80,7%). Средний возраст больных составил 32 года. Наиболее часто регистрировали генерализованный туберкулез (28 больных — 49,1%). У 86,2% больных была установлена 4В стадия ВИЧинфекции. Преднизолон больным ОГ назначался в ходе интенсивной фазы лечения туберкулеза в составе комплексной терапии, включавшей применение основного режима химиотерапии в сочетании с преднизолоном в дозе 0,5 мг/кг перорально со снижением дозы на 5 мг в неделю (общая продолжительность курса преднизолонотерапии составила 28 дней). Все пациенты ОГ были разделены на две подгруппы: ОПГ1, состоявшую из 37 больных ОГ, получавших в период проведения исследования ВААРТ и ОПГ2, состоявшую из 21 больного, ВААРТ не получавшего. Необходимо отметить, что 32 (83,2%) больных ОПГ1 начали ВААРТ за три месяца до начала данного исследования. Группу сравнения (ГС) составили 58 больных с сочетанием впервые выявленного туберкулеза и ВИЧинфекции, получавших только противотуберкулезную терапию без применения преднизолона. Среди больных группы сравнения 32 пациента получали ВААРТ. Достоверных различий по возрастнополовой структуре, формам туберкулеза, стадиям ВИЧинфекции, лабораторным показателям между больными основной группы и группы сравнения не было.
Для оценки влияния курса применения преднизолона у больных основной группы анализировались уровень CD4лимфоцитов и вирусной нагрузки ВИЧ в крови до начала применения преднизолона, при окончании курса и через один месяц после за вершения курса преднизолонотерапии. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки проводилось больным сновной группы и группы сравнения до начала лечения, через 2 и 4 месяца. Оценивались тип воспалительной реакции и наличие деструкций в легочной ткани. Статистический анализ осуществлялся с помощью программы SPSS 18.0 for Windows. Для оценки достоверности различий сравниваемых интенсивных и экстенсивных показателей применяли t критерий Стьюдента. Критерием статистической достоверности считалась общепринятая в медицине величина p<0,05.

Результаты и обсуждение: Средний срок нормализации температуры у больных, получавших в комплексном лечении преднизолон (ОГ), составил 12,5±0,8 дней и был достоверно ниже, чем у больных, получавших противотуберкулезную терапию без применения преднизолона (ГС) (25,3±1,8 дней), (p<0,005).

По данным рентгенологического исследования органов грудной клетки до начала лечения у больных ОГ и у больных ГС наиболее часто регистрировали преобладание экссудативного компонента воспаления (58 (100%) и 57 (98,3%) соответственно, различия не достоверны). Первый рентгенологический контроль (через два месяца лечения) выявил достоверное уменьшение частоты экссудативных реакций больных ОГ, которые сохранялись только у 16 (27,6%) (p<0,005). У больных ГС также наблюдали достоверное уменьшение частоты экссудативных реакций, которые определялись у 30 (51,7%) больных (p<0,005). При этом доля больных ОГ с экссудативными реакциями была достоверно (p<0,05) меньше, чем в ГС. К концу четвертого месяца лечения (второй рентгенологический контроль) у больных ОГ экссудативные реакции перестали определяться, тогда, как у больных ГС встречались в 3 (5,7%) случаев (табл. 1). Таким образом, применение преднизолона позволяет в более короткие сроки уменьшить экссудативный компонент туберкулезного воспаления.

Таблица 1.Характер воспалительной реакции у больных основной и контрольной групп в динамике

Специфические изменения в легочной ткани до начала лечения регистрировали у 43 (74,1%) больных ОГ и 44 (75,8%) больных ГС. Через два месяца химиотерапии регрессию воспалительных изменений в легочной ткани наблюдали у 97,7% (42 из 43) больных ОГ и достоверно более низкого числа больных ГС (68,2% – 30 больных), (p<0,005).  Помимо этого, у семи (15,9%) больных ГС в этот период отмечали нарастание воспалительных изменений в легочной ткани, тогда как у больных ОГ прогрессирования туберкулеза на фоне лечения не наблюдали (табл. 2). Важно отметить, что к концу второго месяца лечения у 44,2% больных ОГ регистрировалась выраженная положительная динамика регрессии воспалительных изменений в легочной ткани, тогда как у больных ГС подобный результат был получен только в 13,6% случаев (p<0,05) (табл. 2).

Таблица 2. Динамика воспалительной реакции в легочной ткани у больных основной и контрольной групп

 К концу четвертого месяца лечения у 43 (100%) больных ОГ наблюдали регрессию воспалительных изменений в легочной ткани, при этом темпы регрессии воспалительных изменений замедлились (в 95,3% имела место умеренная регрессия воспалительных изменений). У больных ГС положительная динамика в этот период была зарегистрирована только в 90,9% случаев (табл. 2).

Таким образом, применение преднизолона у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией приводит к более быстрой и выраженной регрессии воспалительных изменений в пораженных туберкулезом органах.

Бактериовыделение регистрировали у равного количества больных ОГ и ГС (60,3% – 35 больных). На фоне проводимой терапии прекращения бактериовыделения удалось достичь у равного количества больных ОГ и ГС (68,6% – 40 и 74,3% – 43 больных соответственно, различия не достоверны). При этом средний срок прекращения выделения микобактерий у больных ОГ был достоверно меньше, чем у больных ГС (1,5±0,2 и 2,2±0,2 месяца соответственно) (p<0,05).

Деструктивные изменения в легочной ткани до начала лечения регистрировали у 24,1% (14 из 58) больных ОГ и 31,0% (18 из 58) больных ГС (различия не достоверны). При окончании основного курса химиотерапии туберкулеза закрытие полостей распада было отмечено у 42,9% (6 из 14) больных ОГ и 61,1% (11 из 18) больных ГС (различия не достоверны). При этом средний срок закрытия полостей распада у больных ОГ составил  2,3±0,3 месяца и был достоверно (p<0,05) меньше, чем у больных ГС (4,1±0,6 месяцев).

Таким образом, применение преднизолона позволяет увеличить скорость регрессии воспалительных изменений, уменьшить время закрытия полостей распада в легочной ткани и абациллирования мокроты. Полученные данные демонстрируют «истинный» патогенетический механизм влияния преднизолона, ускоряющего регрессию воспалительных изменения, но не влияющим непосредственно на микобактерии туберкулеза, и, вследствие, не увеличивающего частоту абациллирования.

Для оценки влияния преднизолона на течение ВИЧ-инфекции был проведен анализ уровня CD4-лимфоцитов у больных сравниваемых групп. Средний уровень CD4-лимфоцитов у больных ОГ до начала курса составил 180,5±19,3 кл/мкл. Ко времени окончания курса преднизолона отмечено его достоверное повышение до 200,6±17,1 кл/мкл (p<0,05), а через месяц после его окончания наблюдали дальнейшее увеличение среднего уровня CD4-лимфоцитов в крови, достигшее 215,2±17,6 кл/мкл (рис. 1).

У больных ГС в указанные сроки также наблюдали достоверное повышение уровня CD4-лимфоцитов (234,2±26,6 кл/мкл и 273,5±25,1 кл/мкл соответственно), (p<0,005) (рис. 1).

Рис. 1. Уровень CD4-лимфоцитов у больных основной группы и группы сравнения с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, кл/мкл.

Уровень вирусной нагрузки у больных ОГ до начала преднизолонотерапии составил 6194477,9±31267,7 копий/мкл, после курса преднизолона отмечено достоверное его снижение до 516996,3±17377,6 копий/мкл, через 1 месяц после курса – 276060±93004,5 копий/мкл. У больных ГС наблюдали аналогичную динамику ПЦР ВИЧ в крови (рис. 2). Таким образом, применение преднизолона в схемах патогенетического лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекции не приводит к нарастанию вирусной нагрузки ВИЧ в крови и не способствует прогрессированию ВИЧ-инфекции.

Рис. 2. Средний уровень ПЦР ВИЧ в крови у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, получавших преднизолон (ОГ), копий/мкл.

Поскольку 36,2% (21 из 58) больных ОГ в период проведения курса преднизолонотерапии получали ВААРТ, проведен сравнительный анализ влияния преднизолона на уровень CD4-лимфоцитов и ПЦР ВИЧ в подгруппах, получавших (21 больной – ОГ1) и не получавших ВААРТ (37 больных – ОГ2).

У больных ОГ1 на ВААРТ ко времени окончания преднизолонотерапии уровень CD4-лимфоцитов повысился с 163,1±23,1 кл/мкл до 191,0±20,8 кл/мкл, а через месяц после окончания применения преднизолона – до 206,7±22,1 кл/мкл, что отражает эффективность применения ВААРТ. У больных, не получавших ВААРТ, ко времени окончания применения преднизолона достоверных изменений уровня CD4-лимфоцитов не наблюдали (204,4±33,0 кл/мкл и 213,9±29,2 кл/мкл,  различия не достоверны), а через 1 месяц после окончания применения преднизолона он  достоверно (p<0,05) повысился по сравнению с исходным уровнем (226,8±28,9 кл/мкл). Закономерно, что у больных, получавших ВААРТ в период применения преднизолона, повышение уровня CD4-лимфоцитов было достоверным и более выраженным (p<0,05). Так прирост CD4-лимфоцитов ко времени окончания применения преднизолона составил 27,7 кл/мкл, тогда как в группе ОГ1, тогда как в у больных ОГ2 прирост составил 9,5 кл/мкл (рис. 3).

Рис. 3. Средний уровень CD4-лимфоцитов в крови на фоне применения преднизолона у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в зависимости от применения ВААРТ, кл/мкл.

При анализе уровня вирусной нагрузки ВИЧ у больных данных подгрупп было установлено, что после курса преднизолонотерапии произошло достоверное снижение уровня ПЦР ВИЧ в крови по сравнению с исходным как у больных ОГ1, так и ОГ2 (рис. 4).

Рис. 4. Уровень ПЦР ВИЧ в крови на фоне применения преднизолона у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в зависимости от исходного уровня CD4лимфоцитов

Важно отметить, что в период применения преднизолона и в первый месяц после окончания его курса развития или обострения оппортунистических инфекций ни у одного больного не наблюдали.

Таким образом, применение преднизолона в схемах лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией не влияет на уровень CD4-лимфоцитов как у больных на ВААРТ, так и не получавших антиретровирусной терапии.

Выводы. Таким образом, применение короткого курса преднизолона у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией повышает эффективность проводимой противотуберкулезной терапии, повышая скорость прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада, регрессии специфических изменений в легочной ткани. При этом глюкокортикоидная терапия не оказывает негативного влияния на течение ВИЧ-инфекции как у больных, получавших ВААРТ в период его применения, так и не получавших.

Список литературы

1.Ерохин В.В., Корнилова З.Х., Алексеева Л.П.Особенности выявления, клинических проявлений и лечения туберкулеза у ВИЧ инфицированных // Проблемы туберкулеза.— 2005.— № 10.— С. 20–27.
2.Фролова О.П., Кравченко А.В., Мартынов А.А., Батыров Ф.А.Организация противотуберкулёзной помощи больным ВИЧинфекцией: пособие для врачей.— М.: ФИОТ.— 2007.— 120 с.
3.Вирусиммунодефицита человека — медицина / Под ред. Н.А.Белякова, А.Г.Рахмановой.— СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр.— 2011.— 656 с.
4.Щелканова А.И.Особенности туберкулеза в сочетании с ВИЧинфекцией : Материалы I Российской научнопрактической конференции по вопросам ВИЧинфекции, СПИД и парентеральных гепатитов.— Суздаль, 2001.— С. 156–158.
5.Daniel O.J., Alausa O.K.Treatment outcome of TB/HIV positive and TB/HIV negative patients on directly observed treatment, short course (DOTS) in Sagamu, Nigeria // Niger. J. Med.— 2006.— Vol. 15, № 3.— P. 222–226.
6.Мишин А.В., Григорьев Ю.Г., Митронин В.Ю.Фтизиопульмонология: ГЭОТАРМедиа.— 2007.— 504 с.
7.Чучалин А.Г.Рациональная фармакотерапия в пульмонологии.— М.: Литерра, 2005.— 800с.
8.Prasad K., Volmink J., Menon G.R. WITHDRAWN: Steroids for treating tuberculous meningitis // Cochrane Database Syst. Rev.— 2007.— Vol. 1.— CD002244.
9.Кравченко А.В.Особенности антиретровирусной терапии у больных туберкулезом // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧинфекцией. Бюллетень № 8.— М., 2009.— С. 20–24.