Результаты и обсуждение. У 50 (18,2%) больных при генерализации легочного туберкулеза выявили изолированное вовлечение органов лимфатической системы, у 144 (52,6%) – развитие преимущественно-гематогенных очагов генерализации. В 60 (21,9%) случаях туберкулез был выявлен на этапе генерализованного поражения органов лимфатической системы с последующей гематогенным распространением. У 20 (7,3%) больных удалось проследить генерализацию туберкулеза с последовательным поражением органов грудной клетки, следовавшим за ним лимфогенным, а затем гематогенным распространением. В связи с этими наблюдениями развитие генерализации туберкулеза было разделено на три этапа. Изолированное поражение органов грудной клетки мы рассматривали как первый этап распространения туберкулеза. Диссеминация туберкулезного процесса на органы лимфатической системы – как второй этап генерализации. Гематогенное распространение МБТ рассматривалась как третий этап генерализации туберкулеза.
При рассмотрении случаев преимущественно лимфогенной генерализации (50 больных) установлено, что в структуре форм туберкулеза до развития генерализации наиболее часто регистрировали туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) (18 больных – 36,0%). Диссеминированный туберкулез легких выявлен у 32,0% (16 из 50) больных, инфильтративный туберкулез – у 12 (24,0%) больных, у четырех больных (8,0%) – фиброзно-кавернозный туберкулез легких. При этом рентгенологические признаки вовлечения в специфический воспалительный процесс лимфатических узлов средостения (аденогенность) до развития генерализации регистрировали у 82% (41 из 50) больных. Таким образом, можно предположить, что поражение лимфатических узлов средостения у пациентов с ВИЧ-инфекцией встречается с высокой частотой и может рассматриваться как начальная локализация туберкулезного процесса.
Среднее время от первичной регистрации туберкулеза до развития лимфогенной генерализации составило 19,9±3,5 месяцев. При проведении корреляционного анализа установлена значимая прямая связь между исходным уровнем CD4-лимфоцитов и сроком развития лимфогенной генерализации (r=0,74, p<0,01). Так у больных с уровнем CD4-лимфоцитов более 200 кл/мкл время до развития лимфогенной генерализации составило 30 месяцев, при начальном уровне CD4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл время сократилась до шести месяцев. Таким образом, сроки развития генерализации по лимфогенному типу прямо пропорциональны исходному уровню CD4-лимфоцитов.
При развитии лимфогенной генерализации достоверных изменений уровня CD4-лимфоцитов отмечено не было (239,0±48,7 кл/мкл до генерализации, 292,5±52,8 кл/мкл при развитии генерализации). Исходя из этого, можно полагать, что лимфогенная генерализация у больных ВИЧ-инфекцией происходит при сохраняющемся активном туберкулезе и отсутствии прогрессии ВИЧ-инфекции.
В период регистрации преимущественно лимфогенной генерализации МБТ доля больных со специфическим поражением ВГЛУ достоверно (p<0,05) увеличилась с 82 до 92% (46 из 50).
В структуре внелегочных локализаций при развитии лимфогенной генерализации регистрировали поражение мезентериальных и забрюшинных лимфатических узлов (25 больных - 50%), туберкулез периферических лимфоузлов (18 больных - 36,0%). В семи (14%) случаях наблюдали сочетанное поражение периферических лимфоузлов и лимфатических узлов брюшной полости. При этом вовлечения в воспалительный процесс паренхиматозных органов (в том числе при клинико-анатомическом сопоставлении у 22 умерших в этот период пациентов) выявлено не было.
Обращает на себя внимание тот факт, что у больных с преимущественным поражением легочной паренхимы лимфогенная генерализация происходила чаще в лимфатические узлы брюшной полости. У больных с первично существовавшим туберкулезом ВГЛУ без поражения легочной ткани чаще наблюдали лимфогенную генерализацию преимущественно в периферические лимфатические узлы. Эти данные соответствуют представлению Жданова Д.А. (8) о путях лимфооттока из легких, когда лимфа из нижнесредних отделов легких оттекает в заднее средостение и далее в лимфатические узлы брюшной полости, тогда как лимфатические узлы средостения сообщаются с лимфатическими узлами надключичной и боковой шейной зоны.
Важно отметить, что поражение периферических лимфатических узлов при развитии преимущественно лимфогенной генерализации носило избирательно-зональный характер. В 100% случаев при поражении периферических лимфатических узлов выявлено специфическое поражение лимфатических узлов боковой шейной, надключичной и подмышечной групп. При этом поражения лимфатических узлов других локализаций (паховой, кубитальной, бедренной и др.) не наблюдали. Данный факт подтверждает предположение, что генерализация туберкулеза первоначально происходит именно по лимфатическим путям из органов грудной клетки к регионарным лимфатическим узлам без вовлечения гематогенного пути. Поскольку первыми регионарными к органам грудной клетки являются над- подключичные, боковые шейные и подмышечные лимфатические узлы, они первыми вовлекаются в специфический воспалительный процесс.
У 144 пациентов в ходе наблюдения развилась генерализация по гематогенному типу без обособленного лимфогенного этапа. При анализе клинических форм туберкулеза органов дыхания установлено, что до развития генерализации с наибольшей частотой регистрировали диссеминированный туберкулез легких (58 больных - 40,2%), инфильтративный туберкулез легких (38 больных - 26,4%), туберкулез ВГЛУ (36 больных - 25,0%). При этом частота вовлечения в специфический воспалительный процесс лимфатических узлов средостения составила 55,6% (80 из 144 больных), что достоверно (p<0,05) реже, чем у больных с лимфогенной диссеминацией МБТ. При анализе клинических форм туберкулеза органов дыхания у больных в период развития гематогенной генерализацией отмечено достоверное увеличение частоты вовлечения в воспалительный процесс ВГЛУ (91,7% – 132 больных), (p<0,05).
Продолжительность времени от выявления туберкулеза органов дыхания до развития гематогенной генерализации составила 17,9±1,6 месяцев, достоверно коррелируя с исходным уровнем CD4-лимфоцитов при развитии легочного туберкулеза (r=0,53, p<0,01), Данный факт подтвердил закономерность, выявленную у больных с преимущественно лимфогенным распространением туберкулеза, о зависимости скорости генерализации от исходного уровня CD4-лимфоцитов.
При развитии гематогенной генерализации отмечено достоверное снижение среднего уровня CD4-лимфоцитов (212,6±25,5 до и 141,8±17,8 кл/мкл при развитии генерализации, p<0,05). Таким образом, можно предполагать, что вторичная генерализация по преимущественно-гематогенному типу развивается при прогрессировании ВИЧ-инфекции со снижением уровня CD4-лимфоцитов.
В структуре внелегочных локализаций при гематогенно-генерализованном туберкулезе преобладало поражение органов лимфатической системы, выявленное у 122 (77,8%) больных (туберкулез мезентериальных лимфоузлов у 95 (66,0%) больных, периферических лимфатических узлов – у девяти (6,2%) больных, селезенки у 93 (64,6%) больных). Туберкулез периферических лимфатических узлов был представлен поражением надключичных и шейных групп, тогда как поражения периферических лимфатических узлов паховой, бедренной, кубитальной групп выявлено не было. Локализация вовлеченных групп лимфатических узлов у больных с развитием гематогенной генерализации повторяет картину, наблюдающуюся при развитии лимфогенного распространения МБТ: преобладает поражение лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства, шейных, надключичных и подмышечных при отсутствии воспалительных изменений в лимфоузлах других групп. Неравномерность поражения различных групп лимфатических узлов и нарастание частоты аденогенных форм легочного процесса может являться подтверждением наличия лимфогенной фазы генерализации, развивающегося в ранний период гематогенного распространения, протекающего достаточно быстро, и не имеющего четких временных границ как отдельный этап.
Структура внелегочного поражения при развитии гематогенной генерализации имела характерные особенности. Туберкулез ЦНС был выявлен у 91 (63,2%) больного. Специфическое поражение почек наблюдали у 71 (49,3%) больных, у 42 (29,2%) больных развился туберкулез печени. Туберкулез опорно-двигательного аппарата при развитии гематогенной генерализации туберкулеза был выявлен только в девяти (6,2%) случаях. Данная структура локализаций туберкулеза свидетельствует об одномоменом гематогенном распространении МБТ, а не об активации очагов первичной генерализации.
У 82,4% больных при развитии гематогенной генерализации было выявлен туберкулез селезенки, развившийся в среднем за 1,5 месяца до появления обширной гематогенной генерализации. Исходя из данного факта, можно предположить, что в дебюте гематогенной генерализации первым органом-мишенью становится селезенка, что можно объяснить лимфотропностью МБТ. Данный факт может иметь большое прогностическое значение при выявлении начальных этапов гематогенного распространения МБТ с целью своевременной коррекции лечения.
У 60 больных туберкулез впервые был выявлен на этапе лимфогенной генерализации, при дальнейшем наблюдении за данной подгруппой больных регистрировали развитие гематогенной генерализации туберкулеза. Средний уровень CD4-лимфоцитов у больных данной подгруппы при выявлении составил 140,5±21,4 кл/мкл, при развитии гематогенной генерализации произошло достоверное его снижение (82,1±19,4 кл/мкл), (p<0,05).
Средний срок от выявления туберкулеза до развития гематогенной генерализации в этой группе составил 7,2±0,8 мес. Корреляционный анализ установил наличие положительной связи между исходным уровнем CD4-лимфоцитов и временем до развития генерализации (r=0,35, p<0,05).
У 20 (7,3%) больных наблюдали генерализацию с последовательным переходом от туберкулеза органов дыхания к лимфогенной, а далее к гематогенной генерализации. В структуре форм туберкулеза на этапе изолированного поражения органов грудной клетки преобладал диссеминированный туберкулез легких (45%). Туберкулез ВГЛУ был выявлен у 30,0% больных, инфильтративный туберкулез легких – у 25,0% больных. Частота аденогенных форм туберкулеза органов дыхания в период первого этапа составила 85% (17 из 20 случаев). При развитии лимфогенной генерализации структура форм туберкулеза органов дыхания осталось прежней (диссеминированный туберкулез легких – 50,0%, туберкулез ВГЛУ – 40,0%, инфильтративный туберкулез легких – 10,0%), однако во всех случаях (100,0%) имелись признаки поражения ВГЛУ, в 80% (16 из 20) случаев носивших туморозный характер. В структуре внелегочного поражения на этапе лимфогенной диссеминации в половине случаев (50,0%) наблюдали изолированное поражение периферических лимфоузлов. В 35,0% имело место сочетанное поражение периферических лимфоузлов и лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства. Обособленное поражение мезентериальных и забрюшинных лимфатических узлов регистрировали у 15,0% больных (3 из 20). Наиболее часто (94,1% – 16 больных) туберкулез периферических лимфатических узлов был представлен специфическим поражением шейных, надключичных и подмышечных лимфоузлов. Средний срок от выявления туберкулеза органов дыхания до развития лимфогенной генерализации в данной подгруппе составил 16,2±3,9 мес. Продолжительность времени от второго этапа (лимфогенная генерализация) до развития гематогенной генерализации туберкулеза составила 5,8±1,9 мес. Таким образом, в данной небольшой группе пациентов удалось наблюдать последовательную смену лимфогенной и гематогенной фаз генерализации, развивавшейся по тем де закономерностям, что и при наблюдении лимфогенного и гематогенного этапов по отдельности.