ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА С ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ МБТ

Реферат:

Туберкулез продолжает оставаться одним из наиболее значимых инфекционных заболеваний в Российской Федерации. По данным Роспотребнадзора, в 2014 г. заболеваемость туберкулезом соста-вила 56,9 на 100 тыс. населения. Несмотря на тенденцию к снижению заболеваемости туберкулезом среди общего населения, в отдельных популяциях отмечается противоположная динамика. Наиболее уязвимыми по туберкулезу являются лица, живущие с ВИЧ-инфекцией, число которых неуклонно нарастает. Показатель заболеваемости ВИЧ-инфекцией в 2014 г. в России составил 58,4 на 100 тыс. населения, превысив на 5,0% показатель 2013 г. С учетом широкой распространенности латентной туберкулезной инфекции большинство взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов находятся в группе риска по развитию активного туберкулеза. Как результат, туберкулез является наиболее часто регистри-руемым вторичным инфекционным заболеванием у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Заболеваемость туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, неуклонно увеличивается, достигнув в 2014 г. уровня 7,4 на 100 тыс. населения, что превышает показатели 2013 г. (6,5 на 100 тыс. населения). Основной при-чиной смерти больных ВИЧ-инфекцией является туберкулез. В 2013 г. с ВИЧ-инфекцией были связаны 26,5% всех смертей больных туберкулезом с нарастанием доли умерших от сочетанной инфекции.

Помимо нарастания абсолютного числа ВИЧ-инфицированных, в последние годы весьма значи-мо увеличилась доля пациентов на поздних стади-ях заболевания с выраженным снижением показателей клеточного иммунитета. Развитие туберкулеза в этих условиях ведет к нескольким значимым последствиям. Во-первых, туберкулез в этих условиях имеет остропро-грессирующий характер, без адекватного лечения приво-дящий за несколько недель к летальному исходу. Во-вторых, туберкулез при снижении иммунного статуса менее 200 кл/мкл реализуется как генерализованный процесс, достигающий картины туберкулосепсиса у мак-симально иммуносупрессивных пациентов. В результате чрезвычайно важными проблемами является максималь-но быстрая постановка диагноза и максимально раннее начало адекватной противотуберкулезной терапии.
Второй важнейшей проблемой отечественной фтизиа-трии является нарастание доли больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью возбудителя. В 2014 г. рас-пространенность лекарственной устойчивости МБТ в России составила 24,8 на 100 тыс. населения, увеличив-шись по сравнению с 2013 г. (24,2 на 100 тыс. населения).Работами многих исследователей показано, что на фоне ВИЧ-инфекции лекарственная устойчивость МБТ регистрируется с более высокой частотой, достигающей чрезвычайно высокого уровня (82,1% – Хазова Е.Ю., 2014, 76,1% – Пантелеев А.М., 2012, 38,5% – Зимина В.Н., 2010). Причины данного феномена до настоящего времени остаются недостаточно выясненными. В повышении частоты лекарственной устойчивости МБТ у больных ВИЧ-инфекцией могут играть роль традиционные соци-альные факторы, такие как пребывание в местах лишения свободы, тесный контакт в местах употребления наркоти-ков, где может реализовываться контакт с больными туберкулезом с ЛУ МБТ, высокий уровень непривержен-ности к противотуберкулезному лечению, приводящий к развитию вторичной лекарственной устойчивости возбу-дителя. Однако эти факторы не могут полностью объяс-нить феномен широкого распространения первичной лекарственной резистентности возбудителя у данной категории больных. Ответом на этот вопрос могут послу-жить некоторые работы, позволяющие предполагать наличие морфологического субстрата для формирования резистентности МБТ. Так, в работах Н.М. Корецкой (2014) показано, что у ВИЧ-позитивных больных туберкулезом удельный вес штаммов МБТ, обладающих высокой жизне-способностью, в два раза выше, чем у ВИЧ-негативных. При этом у больных туберкулезом на фоне ВИЧ-инфекции доля штаммов с обильным ростом была в два раза выше, чем у ВИЧ-негативных больных. Данные результаты могут объяснить более высокую частоту лекарственной устой-чивости МБТ, которая в условиях бурного размножения МБТ за счет накопления мутаций может формироваться быстрее. Данные результаты поддерживают и находки В.Н. Зиминой (2012), которая показала, что у больных ВИЧ-инфекцией достоверно чаще МЛУ ТБ регистрирова-ли при исходном количестве CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл, чем у больных с более высоким иммун-ным статусом. Анало гичные результаты были получены и в нашем исследовании (Пантелеев А.М., 2011), в котором установлено, что у больных с уровнем CD4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл частота внелегочных форм туберкулеза была достоверно выше при наличии первичной устойчи-вости к трем препаратам первого ряда, чем при сохра-ненной чувствительности к ним, тогда как у пациентов с более высоким иммунным статусом такой закономерно-сти отмечено не было.
Традиционно факт наличия лекарственной устойчиво-сти МБТ рассматривается как фактор риска неблагопри-ятного исхода течения заболевания. У больных с сочета-нием туберкулеза и ВИЧ-инфекции лекарственная устой-чивость МБТ является наиболее критическим параме-тром, влияющим не только и не столько на эффективность лечения туберкулеза, но в большей степени определяю-щим выживаемость больного с сочетанной инфекцией. Уровень летальности у больных с первичной лекарствен-ной устойчивостью МБТ в среднем в 2,5–3 раза превы-шает летальность пациентов с сохраненной лекарствен-ной чувствительностью возбудителя. Помимо этого, лекарственная устойчивость МБТ влияет и на само тече-ние заболевания. Так, у больных с сочетанной инфекцией, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы МБТ,
чаще регистрируется экссудативный тип воспаления, туберкулез чаще носит генерализованный характер.В связи с этим чрезвычайно важной проблемой является полное выявление спектра лекарственной устойчивости МБТ в максимально короткие сроки.
До настоящего времени золотым стандартом выявле-ния лекарственной устойчивости МБТ являются бактерио-логические методики. Важным аспектом, повышающим их значимость у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, является тот факт, что их чувствительность не зависит от
степени иммуносупрессии. Важнейшими проблемами работы с пациентами, больными туберкулезом на фоне ВИЧ-инфекции, являются быстрая диагностика первич-ный лекарственный устойчивости микобактерий. Серьезным ограничением культуральных методов диа-гностики туберкулеза у больных сочетанной инфекцией являются длительность их проведения, которая составляет для жидких сред от двух до четырех недель, а для твер-дых питательных сред – до пяти недель. В условиях остропрогрессирующего туберкулеза на фоне поздних
стадий ВИЧ-инфекции отсутствие данных о первичной лекарственной устойчивости МБТ повышает риск леталь-ного исхода в течение первых трех месяцев от начала заболевания в 4,5 раза (Пантелеев А.М., 2012).
С 2012 г. для быстрой молекулярно-биологической диа-гностики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов ВОЗ рекомендует применение ПЦР-методик. Важным пре-имуществом данного метода является его быстрота, когда результат может быть получен через несколько часов. Дополнительным позитивным моментом является выявле-ние генетических мутаций резистентности как минимум к рифампицину, позволяющей своевременно начать адек-ватную схему химиотерапии. Важным аспектом ПЦР-методик выявления ДНК МБТ является их независимость от степени иммуносупрессии, а также возможность иссле-довать любой материал, полученный от больных, что чрез-вычайно важно в условиях генерализованного туберкуле-за, развивающегося на фоне ВИЧ-инфекции. Чувст-вительность метода составляет 98% при анализе положи-тельного по микроскопии материала. Однако необходимо заметить, что чувствительность при отрицательных пробах по микроскопии составляет только 50%, что требует крити-ческого отношения к отрицательному результату, который необходимо интерпретировать с осторожностью.
Общие принципы терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией аналогичны тако-вым у неинфицированных ВИЧ больных. Как и у неинфи-цированных ВИЧ больных туберкулезом наиболее акту-альным вопросом является подбор комбинации эффектив-ных препаратов второго ряда. Поэтому чрезвычайно важ-ным является максимальное ускорение введения в клини-ческую практику новых противотуберкулезных препаратов для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза.
В последние годы в клиническую практику врачей-фтизиатров входят новые противотуберкулезные препа-раты. Так, высокую эффективность продемонстрировали исследования бедаквилина (TMC207). При применении его по сравнению с плацебо уменьшается среднее время
конверсии культуры и увеличивается скорость негатива-ции мокроты по посеву (79 против 58%) к 24-й неделе лечения) и к 120-й неделе (62 против 44%). Выраженным положительным действием на лекар-ственно-устойчивые штаммы МБТ обладает новый проти-вотуберкулезный препарат линезолид. В работе Т.Н. Ива-нушкиной с соавт. (2011) прекращение бактериовыделе-ния по микроскопии мокроты отмечено у 80,6% (при МЛУ МБТ – 94,4%, при ШЛУ – 61,5%). Закрытие полостей рас-пада в легких достигнуто к концу 16-й нед. лечения у 12,9% больных. Метаанализ, проведенный G. Sotgiu (2012) с использованием индивидуальных данных 121 пациен-та, продемонстрировал конверсию мокроты на фоне при-менения линезолида у пациентов с лекарственно-устой-чивым туберкулезом в 93,5% случаев.
Таким образом, в арсенале врачей-фтизиатров начали появляться новые противотуберкулезные препараты для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, что вну-шает определенные надежды в перспективы терапии. Однако данные о применении новых противотуберкулез-ных препаратов в популяции больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией носят чрезвычайно ограни-ченный характер. Особенно актуальной эта проблема ста-новится в аспекте лекарственных взаимодействий с анти-ретровирусными препаратами. В большинстве исследова-ний наличие ВИЧ-инфекции является критерием исключе-ния из исследования или критерием ограничения, когда в разработку брались только ВИЧ-инфицированные пациен-ты с высоким иммунным статусом. В результате большинство рекомендаций по применению новых препаратов у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом носят осторожный характер.
Важным вопросом является тактика ведения впервые выявленных больных туберкулезом с отрицательными результатами быстрых тестов на лекарственную устойчи-вость МБТ. Особенно острым этот вопрос становится в случае развития туберкулеза у пациента на поздней ста-дии ВИЧ-инфекции. В этом случае консервативная тактика с применением препаратов первого ряда до получения результатов посева на твердые питательные среды опас-на, поскольку при наличии первичной лекарственной устойчивости МБТ применение неэффективных препара-тов первого ряда ведет к развитию гематогенной генера-лизации и летальному исходу в короткое время. В 2012 г. мы провели анализ количества эффективных противо-туберкулезных препаратов в начальной схеме лечения (до получения результатов теста лекарственной устойчи-вости МБТ на твердых питательных средах) у 169 больных с бактериологически подтвержденным туберкулезом.В исследовании было установлено, что только 38,0% пациентов в дебюте противотуберкулезной терапии получали полностью эффективную схему лечения, тогда как у 33,1% больных на начальном этапе лечения в схеме химиотера-пии не было ни одного эффективно действовавшего про-тивотуберкулезного препарата первого ряда. При этом у больных с полностью сохраненной первичной чувстви-тельностью МБТ частота генерализованных форм туберку-леза составила 62,5%. При наличии резистентности к двум противотуберкулезным препаратам – 72,4%, а у пациен-тов с первичной устойчивостью ко всем препаратам пер-вого ряда частота первично-генерализованных форм была максимальной и составила 85,7%. При сохраненной чувствительности ко всем препаратам первого ряда летальность составила 25%, у пациентов же, не имевших в схеме лечения ни одного эффективного препарата, летальность была максимальной и составила 62,5%. В связи с этим выжидательный подход к ведению паци-ентов с отсутствующими данными о тесте лекарственной устойчивости является неподходящей тактикой. Старт про-тивотуберкулезной терапии у каждого впервые выявлен-ного больного до получения результатов теста лекарствен-ной чувствительности должен начинаться с применения первого режима химиотерапии. Поскольку воспаление при туберкулезе на поздних стадиях ВИЧ-инфекции носит экссудативно-альтеративный характер при отсутствии продуктивного компонента, в ответ на проводимую проти-вотуберкулезную терапию по первому режиму у лиц с ЛЧ МБТ развивается чрезвычайно быстрый клинический ответ, в первую очередь реализующийся в виде быстрого уменьшения симптомов интоксикации. У пациентов же с первичной лекарственной устойчивостью применение препаратов первого ряда неэффективно, при этом сохра-няются выраженные симптомы интоксикации. Ориенти-руясь на динамику клинической симптоматики на фоне применения препаратов первого ряда у больных с неиз-вестными результатами теста лекарственной чувствитель-ности МБТ при отсутствии клинического улучшения состоя-ния на фоне лечения по первому режиму химиотерапии в течение 21 дня, необходимо проведение коррекции хими-отерапии на четвертый эмпирический режим лечения.
Таким образом, проблема туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ у больных ВИЧ-инфекцией является одной из острейших в современной отечественной фтизиа-трии. Неблагоприятное прогрессирующее течение туберку-леза на фоне лекарственной устойчивости МБТ требует чрезвычайно тщательного анализа клинической ситуации, оперативных действий со стороны лечащего врача, посколь-ку ошибка в назначении неэффективных препаратов может оказаться фатальной для пациента с сочетанием туберкуле-за и ВИЧ-инфекции. В связи с этим необходимо скорейшее расширение исследования по внедрению новых противо-туберкулезных препаратов в режимы химиотерапии тубер-кулеза для иммуносупрессивных пациентов.

Список литературы

1.  Who, Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. 2014, World Health Organization: Geneva, Switzerland.
2.  FDA. FDA News Release: Approval of bedaquiline as part of a combination therapy to treat adults with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis. 31 December 2012.
3.  Хазова Е.Ю., Иванова Н.А. Cложности диагно-стики и лечения больных ВИЧ-ассоцииро-ванным туберкулезом. Бюллетень медицинских интернет-конференций,2014. 4. 5: 813.
4.  Корецкая Н.М., Левина Е.Б., Пыринова Н.В. Биологические свойства микобактерий тубер-кулеза у больных в пенитенциарных учреж-дениях. Сибирское медицинское обозрение, 2009. 2: 65-68.
5.  Theron G, Peter J, van Zyl-Smit R et al. Evaluation of the Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in a high HIV prevalence setting. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2011. 132 -140.
6.  Steingart KR, Sohn H, Schiller I, et al. Xpert(R) MTB/RIF assay for pulmonary tuberculosis and rifampicin resistance in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 1: CD009593.
7.  Пантелеев А.М. Патогенез, клиника, диагно-стика и лечение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией: автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 2012. 45 с.
8.  Совершенствование диагностики и эффектив-ность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией при различной степени иммуно-супрессии: автореферат дис. ... доктора меди-цинских наук: 14.01.16. Зимина Вера Николаевна. М., 2012. 44 с.
9.  Erturan Z, Uzun M. In vitro activity of linezolid against multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates. Int. J. Antimicrob. Agents., 2005. 26: 78-80.
10. WHO. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Interim. policy guidance. 2013.
11.  Васильева И.А., Самойлова А.Г., Зимина В.Н. и др. Опыт применения линезолида в комплекс-ном лечении больных туберкулезом с широ-кой лекарственной устойчивостью возбудите-ля. Туберкулез и болезни легких, 2011. 3: 17-20.
12. Можокина Г.Н., Елистратова Н.А., Соловьева И.П., Гущин А.С., Елохина В.Н. Перспективы исполь-зования новых соединений класса тиосеми-карбазонов с целью создания лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулез-ной активностью. Российский медицинский
журнал, 2014. 3: 49-52.
13.  Diacon AH, Donald PR, Pym A et al. Randomized Pilot Trial of Eight weeks of Bedaquiline (TMC207) Treatment for Multidrug-Resistant Tuberculosis: Long-Term Outcome, Tolerability, and Effect on Emergence of Drug Resistance. Antimicrob. Agents Chemother., 2012. 56(6): 3271–3276.
14.  Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В., Борисов С.Е.с соавт. Линезолид в комплексной химиотерапии больных туберкулезом органов дыхания с множе-ственной и широкой лекарственной устойчивостью. Туберкулез и болезни легких, 2011. 88. 4: 164-165.
15. Sotgiu G, Centis R, D’Ambrosio L et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid containing regimens in treating MDR-TB and XDR-TB: systematic review and meta-analysis. Eur. Respir. J., 2012, 40(6): 1430-1442.
16.  Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Павлова М.В. с соавт. Новые перспективы лечения туберку-леза органов дыхания. Медицинский альянс, 2013. 2: 69-73.
17.  Пантелеев А.М. Бактериовыделение и лекар-ственная устойчивость МБТ при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных людей в Санкт-Петербурге. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии, 2011. 3, 2: 57-61.