Результаты применения фосфазида (никавира)

Опубликовано: ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия. — 2010. — № 2 — С. 75 —79.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФОСФАЗИДА (НИКАВИРА) У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ И ТУБЕРКУЛЕЗОМ

А.М. Пантелеев, М.Ю. Голиусова, В.И. Кабанова
(СПб ГУЗ Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями,
СПб ГУЗ Городская туберкулезная больница № 2)

Реферат: Применение антиретровирусных препаратов при лечении больных с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом существенно улучшает эффективность лечения туберкулеза и выживаемость пациентов, однако сопровождается развитием выраженных побочных эффектов, наиболее часто гемотоксических, приводящих к необходимости изменения схем ВААРТ. В статье проведен анализ эффективности применения отечественного антиретровирусного препарата фосфазид у ВИЧ-инфицированных, больных туберкулезом. Основную группу составили 48 больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, 24 из которых получали фосфазид в составе антиретровирусной терапии. Установлено, что эффективность применения режимов, включающих фосфазид, не отличается от эффективности других схем антиретровирусной терапии. При этом регистрировали снижение частоты побочных эффектов.

Using of antiretroviral drugs in treatment of patients with HIV/TB significantly improves the effectiveness of TB treatment and survival of patients, however, accompanied by development of side effects, most commonly hematotoxic leading to the need for changes in patterns of HAART. The paper analyzed the effectiveness of the national antiretroviral drug fosfazid in HIV/TB patients. Main group consisted of 48 patients with tuberculosis and HIV, 24 of whom received fosfazid in course of antiretroviral therapy. The effectiveness of regimes, including fosfazid no difference in the effectiveness of other antiretroviral therapy. It recorded decrease in the frequency of side effects.

ВВЕДЕНИЕ: Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека, (ВИЧ-инфекция) — длительно текущее, прогрессирующее заболевание с гемоконтактным механизмом заражения, характеризующееся специфическим поражением иммунной системы с развитием тяжелого иммунодефицита, который проявляется оппортунистическими инфекциями, злокачественными новообразованиями и аутоиммунными процессами. С помощью обоснованного комбинированного применения новых мощных антиретровирусных препаратов можно в течение длительного времени подавлять репликацию ВИЧ, удерживая ее ниже уровня, поддающегося определению, восстановления или сохранения функции иммунной системы, улучшения качество жизни, снижения связанной со СПИДом заболеваемости и смертности.

Однако на фоне антиретровирусной терапии часто развивается большое количество нежелательных явлений и часто развивается лекарственная непереносимость. Назначение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) в начале ВИЧ-инфекции предусматривает обязательное включение в комплекс терапии первой линии два наиболее эффективных препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Один из них азидотимидин (АЗТ), который успешно применяется в составе комплексного препарата комбивира (эпивир + АЗТ) для лечения более чем у 43% пациентов. Несмотря на высокую эффективность этого препарата, существует ограничение его использования, которое связано с развитием нежелательных явлений и его токсического воздействия на систему гемопоэза, что ухудшает приверженность больного к лечению, а гемотоксичность и последующее развитие анемии вызывает ослабление иммунного ответа.

В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции используется отечественный препарат фосфазид (никавир), который является аналогом АЗТ и одним из препаратов первой линии. Некоторые отличия его структуры позволяют использовать данный препарат вместо АЗТ, не изменяя, а даже повышая его эффективность в связи с более низкими показателями его токсичности. Кроме этого, важно отметить относительно низкую стоимость препарата (1,2,3,4).

Одновременный рост заболеваемости туберкулезом и ВИЧ-инфекцией с конца прошлого века стал глобальной проблемой ВОЗ. По данным О.П. Фроловой (5), туберкулез в 66,5% случаев стал причиной смерти больных ВИЧ-инфекцией. В Санкт-Петербурге с 2001 г. летальность больных с сочетанной инфекцией (МБТ+ВИЧ) возросла более чем в 6 раз.

Течение туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции характеризуется неблагоприятным прогнозом. В работе N. Payam и соавт. (7) установлено, что ВИЧ-инфицированные лица, которые получили противотуберкулезные препараты в стандартном 6-месячном режиме, имели больший риск развития рецидива по сравнению с больными, получавшими более длительный курс.
Особое внимание должно уделяться лечению сочетанной инфекции с применением антиретровирусной терапии. Важно отметить, что у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом ВААРТ является не только этиотропной по отношению к ВИЧ (6). С точки зрения патогенеза антиретровирусная терапия влияет на течение туберкулеза у больных сочетанной инфекцией и соответственно может рассматриваться, как патогенетический по отношению к туберкулезу метод лечения.

ЦЕЛЬЮ данного исследования является изучение опыта применения отечественного антиретровирусного препарата фосфазид в составе ВААРТ для лечения больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: В группу обследованных больных (ОГ) вошли 24 пациента (19 мужчин и 5 женщин) с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, получавших фосфазид в составе различных схем ВААРТ. Основной схемой была комбинация фосфазида с видексом и стокрином, а также с эпивиром. Группа сравнения (ГС) была образована из 24 больных с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, у которых в схему антиретровирусной терапии входил комбивир.

Отличий по социальным, клиническим характеристикам между больными ОГ и ГС не было. Средний возраст больных составил 33 года. Социальный статус больных ОГ был низок: только 5 (20,8%) больных имели постоянную работу, пребывание в местах лишения свободы было зарегистрировано у половины больных ОГ. Заражение ВИЧ-инфекцией произошло при употреблении наркотических веществ у 20 (83,3%) больных. Средний срок от регистрации ВИЧ-инфекции до начала ВААРТ составил 3,5 года. Из 24 пациентов 4А стадия была диагностирована у 7 (29,2%) человек, в 4Б — у 3 (12,5%), 4В — у 14 (58,3%).

Структура форм туберкулеза у больных представлена в табл. 1. Генерализованный туберкулез был выявлен у 1/3 больных ОГ и ГС. Важно отметить, что во всех случаях генерализованного туберкулеза изолированного внелегочного поражения не наблюдали. Все случаи характеризовались сочетанным поражением органов грудной клетки и паренхиматозных органов.

Табл. 1. Структура форм туберкулеза у больных ОГ и ГС

Все больные получали стандартный 1-й режим химиотерапии туберкулеза. Минимальный срок наблюдения составил 6 месяцев. Пациенты, включенные в данное исследование, наблюдались и проходили лечение на базе СПб ГУЗ Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями и специализированного отделения по лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных Городской туберкулезной больницы № 2 Санкт-Петербурга.
Эффективность схемы ВААРТ в ОГ и ГС оценивалась по снижению вирусной нагрузки в сыворотке крови, а также росту количеству CD4-лимфоцитов. Для оценки безопасности терапии осуществлялась регистрация возникающих в процессе терапии клинических и лабораторных данных, выявляемых при гематологическом и биохимическом исследовании крови, а также оценка развивающихся побочных эффектов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ: За время наблюдения прогрессирования ВИЧ — инфекции не было отмечено ни у одного пациента. Средний уровень CD4-лимфоцитов перед началом терапии составил 127,4±27,6 кл/мл у больных ОГ и 122,8±17,1 кл/мкл в ГС. Уже через 2 недели после начала терапии отметили повышение уровня CD4 в обеих группах: до 270,4±40,6 кл/мл в ОГ и до 226,4±30,4 кл/мкл в ГС. Через 6 месяцев уровень CD4 достиг в ОГ 364,9±66,6 кл/мл, а в ГС — 353,5±42,5 кл/мкл. Данные динамики роста CD4-лимфоцитов представлены в табл. 2.

Табл 2. Динамика среднего уровня CD4 у больных ОГ и ГС (кл/мкл)

Как видно из табл. 2, положительная иммунологическая динамика отмечалась как у больных, получавших в составе ВААРТ комбивир, так и фосфазид.
Одним из основных показателей эффективности ВААРТ является снижение вирусной нагрузки в сыворотке крови на фоне терапии. Исходно концентрация РНК ВИЧ в сыворотке крови перед началом лечения составила в ОГ в среднем 798993 копий/мл, в ГС — 1397344 копий/мкл. Через 4 недели от начала терапии уровень РНК ВИЧ снизилась в ОГ до 2089 копий/мл, до 1273 копий/мкл в ГС. Через 6 месяцев после начала ВААРТ у 13 (54,2%) ОГ и у 11 (45,8%) ГС РНК ВИЧ не определялась, что свидетельствует о наличии терапевтического эффекта комбинированных схем, включающих фосфазид.
Необходимо отметить, что в ОГ 3 больных самовольно прекратили прием антиретровирусной терапии; случаев прекращения антиретровирусной по причине развития побочных эффектов у больных ОГ не наблюдали. В ГС прекратили прием ВААРТ шесть больных, причем у половины из них отмена произошла в связи с развитием побочных эффектов (развитие анемии).
Для оценки гемотоксического действия фосфазида у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции, получающих ВААРТ, было проведено сравнительное исследование лабораторных показателей пациентов ОГ и ГС. У 14 (60,8%) больных обеих групп до начала терапии наблюдалась умеренно выраженная анемия. Средний уровень гемоглобина в ОГ и ГС до начала применения ВААРТ составил 107,4 и 112,2 г/л соответственно.

Рисунок 1 Динамика уровня гемоглобина у больных ОГ и ГС.

Через 2 недели о начала ВААРТ в группе больных, принимавших комбивир, отмечено повышение уровня гемоглобина до 120,2 г/л, тогда как в группе больных, принимавших фосфазид, отмечено незначительное снижение его уровня (104,8 г/л). К концу 1 месяца применения ВААРТ в ОГ больных зарегистрировано повышение уровня гемоглобина. Важно отметить, что к концу 2 месяца продолжилось повышение уровня гемоглобина в ОГ (119,4 г/л) при дальнейшем его снижении в группе больных, принимавших комбивир в схеме ВААРТ. В ГС восстановление уровня гемоглобина до исходного значения произошло только к концу 6 месяца ХТ (рис. 1). В трех случаях применения комбивира выраженность анемии привела к необходимости изменения схемы ВААРТ, тогда как в ОГ необходимости замены схемы не требовалось.
Аналогичные изменения регистрировали и по уровню эритроцитов крови. В ОГ достоверных изменений уровня эритроцитов крови не наблюдали, тогда как в ГС уровень эритроцитов снизился достоверно к концу второго месяца лечения (р < 0,05).

При этом достоверных изменений таких гематологичеких показателей, как средний объем эритроцита, среднее объемное содержание эритроцита не регистрировали ни в ОГ, ни в ГС.
При анализе уровня тромбоцитов крови установлено, что в ГС к концу 3 месяца лечения уровень тромбоцитов снизился с 334,5 до 237,5×1012/л, тогда как в ОГ регистрировали повышение их уровня с 233,7 до 304,5×1012/л.

При анализе уровня лейкоцитов периферической крови установлено, что в ГС к концу 2 месяца лечения уровень лейкоцитов снизился с 5,6 до 3,8*109/л, а в ОГ изменений уровня этого показателя не наблюдали (соответственно 5,1 и 6×109/л).
Таким образом, применение комбивира в составе ВААРТ приводит к угнетению гемопоэза, которое наблюдается с максимальной интенсивностью на 2 — 3 месяце от начала ВААРТ. Применение же фосфазида не приводит к значимым нарушением уровня клеток крови.
Наиболее частым осложнением комбинированной терапии, включающей фосфазид, является гастритический синдром, проявляющейся тошнотой, рвотой, тяжестью в эпигастрии. У пациентов ОГ только у 2 (8,3%) больных отмечались подобные симптомы.

Проведена оценка эффективности противотуберкулезной терапии и ВААРТ у больных с сочетанной патологией, получавших фосфазид в составе антиретровирусной терапии. Выраженную положительную клинико-рентгенологическую динамику по туберкулезу наблюдали у 13 (54,2%), стабилизацию течения туберкулеза — у 2 (8,3%) больных. К концу стационарного лечения у 7 из 9 (77,8%) больных прекратилось бактериовыделение.

Случаи летального исхода зарегистрированы у 8 больных туберкулезом и ВИЧ, получавших фосфазид. В трех случаях летальный исход наступил у больных, самовольно прекративших антиретровирусную и противотуберкулезную терапию. Смерть четырех больных была обусловлена неуклонным прогрессированием туберкулеза. В одном случае причиной смерти послужило развитие криптококкового менингита. Смерти больных ОГ регистрировали в короткие сроки от начала ВААРТ (63,6 дней), когда не могло развиться иммунопротективного эффекта антиретровирусной терапии. Важным является тот факт, что на момент смерти у больных сохранялся крайне низким уровень CD4 (70,8 кл/мкл, колебания от 9 до 163 клеток/мкл). Необходимо отметить, что частота летальных исходов у больных ОГ не отличалась от частоты в ГС (4 и 5 больных соответственно).

На отдаленных этапах наблюдения за больными ОГ установлено, что рецидив туберкулеза был отмечен только у 2 (12,5%) из 16 оставшихся под наблюдением больных.
В качестве иллюстрации эффективности фосфазида в составе комплексной терапии больных с сочетанной патологией приводим следующий пример:

Пациент Р. 36 лет. Инфицирование ВИЧ произошло парентеральным путем. На учете в Центре с 2000 года. При очередном обращении был отправлен в стационар для обследования с жалобами на слабость, быструю утомляемость, повышение температуры тела до 39°С, снижение массы тела на 15 кг. При обследовании в стационаре больному был поставлен диагноз: ВИЧ- инфекция 4В фаза прогрессирования без АРВТ. Осложнения: Оральный кандидоз. Дефицит массы тела >10%. Диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации и распада КУМ (+). Анемия. Сопутствующие: хронический вирусный гепатит С, умеренной степени активности. С учетом наличия туберкулеза больной был переведен в специализированный стационар. При обследовании у больного РНК ВИЧ составляло более 1000000 копий/мкл, CD4 — 3% (60 кл/мкл). При гематологическом обследовании Hб — 98г/л, Эр — 3,7×1012, Лей — 7,2×109/л, нф — 74%, лф — 18%, мц — 8%, СОЭ — 67 мм/час. Больному были назначены противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин, пиразинамид. этамбутол) и ВААРТ. С учетом анемии схема включала фосфазид 800 мг/сут, эпивир 300мг/сут и стокрин в дозе 800 мг в связи с необходимостью проведения противотуберкулезной химиотерапии с применением рифампицина. Терапия переносилась хорошо, жалоб пациент не предъявлял. Уже через 1 месяц от начала терапии РНК ВИЧ снизилась до 69100 копий/мл, CD4 — составили 9%(128 кл/мкл), уровень гемоглобина вырос до 109 г/л. Больной был выписан из стационара через 3,5 месяца с положительной рассасыванием воспалительных изменений в легочной ткани, прекращением бактериовыделения, закрытием полостей распада. В динамике через 6 месяцев терапии РНК ВИЧ у пациента снизилась до 657 копий/мкл, уровень СD4 достиг 17% (365 кл/мкл), а уровень гемоглобина повысился до 128 г/л. Уже через год от начала АРВТ, РНК ВИЧ в сыворотке у больного была меньше определяемого уровня, CD4 возросли до 20% (488 кл/мкл). Уровень гемоглобина к этому периоду достиг 142 г/л. Данный пример демонстрирует положительное действие комплексной схемы включающей фосфазид, у пациента с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции, с анемией и диссеминированным туберкулезом легких.

Таким образом, при применении отечественного препарата фосфазид, в составе различных схем антиретровирусной терапии выявлен положительный терапевтический эффект, проявляющийся в снижении вирусной нагрузки в и повышения уровня количества CD4-клеток. Умеренно выраженная анемия не является противопоказанием для назначения фосфазида в схемах ВААРТ, а также важным является редкое возникновение нежелательных явлений, которые могут явиться одной из серьезных причин прекращения приема больными антиретровирусных препаратов.

Список литературы

1. Покровский В.В. Клинические рекомендации: «ВИЧ – инфекция и СПИД» «ГЭОТАР Медиа» 2006.
2. Серебровская Л.В. Первая фаза клинических испытаний «Фосфазида».// Актуальные вопросы ВИЧ – инфекции. 1997. С. 154 – 155.
3. Юрин О.Г., Краевский А.А., Афонина Л.Ю. и др. Фосфазид – новый отечественный противоретровирусный препарат. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. №1. С. 43 – 45.
4. Кравченко А.В. Антиретровирусная терапия взрослых, инфицированных ВИЧ. // Фарматека №13. 2003.
5. Фролова О.П., Якубовяк В., Коробицин А.А. Организация противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией в России // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2005. – № 10. – С 16–20.
6. Кравченко А.В., Щелканова А.И., Ермак Т.Н. и др. Анализ больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в Московском регионе // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2005. – № 10. – С. 34–37.
7. Payam N., Leah C. G., Rudoy I., et al. Treatment Outcomes of Patients with HIV and Tuberculosis // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 175. – P. 1199–1206.